世界存亡危在旦夕，“信条”一词是唯一的线索与武器。主人公穿梭于全球各地，开展特工活动，力求揭示“信条”之谜，并完成一项超越了真实时间的神秘任务。这项任务并非时间之旅，而是【时空逆转】。

故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻

在乌克兰基辅国家歌剧院，一伙蒙面歹徒突然闯入，挟持数百名音乐家和观众。乌克兰特警部队迅速到场并突入大厅，与此同时，几名神秘之人混入特警部队，救出被困的美国大使。男主“无名”（约翰·大卫·华盛顿饰）虽然成功完成任务，却被迫陷入险境。苏醒后，他被告知失去了原有身份，加入一个名为“信条”的秘密组织，任务是

瑞可與他的母親為了逃離毒品圈，非法移民到別的國家，可是在他母親得到癌症後，他必須重新回到那個世界賺取治療費用。

“唐老大”多姆·托莱多（范·迪塞尔 饰）与莱蒂（米歇尔·罗德里格兹 饰）和他的儿子小布莱恩，过上了远离纷扰的平静生活。然而他们也知道，安宁之下总潜藏着危机。这一次，为了保护他所爱的人，唐老大不得不直面过去。他和伙伴们面临的是一场足以引起世界动荡的阴谋，以及一个前所未遇的一流杀手和高能车手。而这个名叫